Informacje wyjaśniające jak pojedynczy czujnik sprawia, że dochodzi do aktywacji dwóch odrębnych szlaków sygnałowych w odpowiedzi immunologicznej zawarte są w najnowszym numerze Nature Immunology. TLR4, receptor z grupy PRR (Patern Recognition receptors) rozpoznający molekularne wzorce na powierzchni drobnoustrojów zapoczątkowuje po związaniu ligandu szlak przekazywani sygnałów powodujący produkcję interferonu. białko to wprowadza stan alarmowy w układzie odpornościowym i wzbudza produkcję czynników prozapalnych. Te z kolei ułatwiają eliminację patogenów z ustroju. W przeciwieństwie do innych receptorów związanych z interferonem, TLR4 znajduje się na powierzchni komórki.

Ruslan Medzhitov (jeden z odkrywców receptorów Toll-podobnych, drugim był nieżyjący już Janeway) i jego zespół naukowy pokazali, iż TRAM, białko wiążące się do wewnątrzkomórkowego odcinka receptora TLR4, kieruje TLR4 do struktur wewnątrzkomórkowych. Ten ruch mediowany przez TRAM umożliwia TLR4 wielozadaniowość, poprzez sekwencyjne aktywowanie dwóch szlaków sygnałowych - pierwszego z zewnątrz komórki, a drugiego zapoczątkowanego w jej wnętrzu. Czynnikami wiążącymi się do receptora są bakteryjne lipopolisacharydy (LPS) związane z osłonami komórkowymi tych prokariontów. Wiązanie się ligandu z receptorem jest zalezne od dwóch innych białek - CD14, zwanego białkiem wiążącym LPS (Lipopolisaccharyde binding protein) oraz MD2. Wskutek aktywacji receptora dochodzi do ekspresji genów kodujących nie tylko interferon, ale także chemokin, w tym najważniejszej, chemotaktycznej dla neutrofilów IL-8. Proces ekspresji tych genów jest zależny od szeregu białek, począwszy od MyD88 (Myeloid Differetiation Factor 88) skończywszy na czynniku transkrypcyjnym NF-kappaB.

Początkowo sądzono, iż tylko TLR9 oraz TLR3 działają wewnątrzkomórkowa, będąc osadzone na błonach organelli cytoplazmatycznych. Okazuje się, iż redystrybucja TLR4 po związaniu ligandu zmienia go w cząsteczkę wewnątrzcytoplazmatyczną. Bardzo ciekawe, czy inne receptory powierzchniowe, jak TLR2 czy TLR5 posiadają takie właściwości.


TRAM couples endocytosis of Toll-like receptor 4 to the induction of interferon-β Jonathan C Kagan, Tian Su, Tiffany Horng, Amy Chow, Shizuo Akira & Ruslan